RSUD Sekayu dibangun pada zaman Belanda yaitu tepatnya pada tahun 1937 yang berlokasi di Jalan dr. Slamet Imam Santoso Sekayu. Kegiatan pelayanan kesehatan di rumah sakit pada waktu itu terfokus pada rawat jalan dan rawat inap dengan kapasitas 10 tempat tidur. Dokter pertama yang bertugas di RSUD Sekayu adalah dr. Slamet Imam Santoso.
Pada tahun 1963 bersamaan dengan kepindahan Ibu kota Kabupaten Musi Banyuasin dari Palembang ke Sekayu, RSUD Sekayu sedikit mengalami perkembangan dengan perubahan tipe menjadi Rumah Sakit Tipe D dengan kapasitas 42 tempat tidur.

Pada tahun 1970 dilakukan renovasi gedung RSUD Sekayu dengan penambahan gedung perawatan bertingkat. Gambaran RSUD Sekayu Kabupaten Musi Banyuasin kelas D sebagai berikut : RSUD Sekayu memiliki luas 2500 m2 dengan luas bangunan 1105 m2, terletak di pinggir Sungai Musi dan sering mengalami kebanjiran akibatnya rumah sakit terkesan kumuh dan tidak terawat, lokasi yang berada di lingkungan rumah penduduk serta area lahan terbatas sehingga tidak memungkinkan untuk dikembangkan.

Pada tahun 1996 Pemerintah Daerah merencanakan realokasi/ pemindahan gedung RSUD Sekayu ke lokasi baru yang terletak di jalan Kolonel Wahid Udin Lingkungan I Kayuara. Untuk merealisasikan rencana tersebut ± 6,7ha. Kemudian dilakukan proses penimbunan terhadap lahan yang merupakan lahan persawahan/daerah rawa-rawa hingga menjadi lahan bebas banjir.

Pada tanggal 6 Mei 1997 dilakukan pembanguan fisik tahap I dan II. Pembangunan gedung secara resmi ditandai dengan peletakan batu pertama pembangunan gedung RSUD Sekayu dilakukan oleh Dirjen
Pelayanan Medik Departemen Kesehatan RI yang pada saat itu dijabat oleh dr. Suyoga, MPH,.Kemudian diteruskan dengan penyelesaian pengerjaan fisik bangunan dan pengadaan peralatan.

Tepat pada tanggal 23 Maret 1999 kegiatan operasional RSUD Sekayu pindah dari rumah sakit lama ke lokasi baru yang berada di jalan kol. Wahid Udin Lingkungan I Kelurahan Kayuara Kabupaten Musi Banyuasin dengan kapasitas 60 tempat tidur. Fasilitas dan saran kegiatan pelayanan dilengkapi.
Pada tanggal 10 Februari 2000 ditetapkan menjadi kelas Type C dengan Surat Keputusan Bupati MUBA Nomor:058/SK/IV/2000, dengan 60 TT, 4 dokter spesialis (Anak, Kebidanan dan Kandungan, Penyakit Dalam dan Bedah).